بیماری و دارو

کشف داروهای جدید و مراحلی که از کشف تا عرضه آنها به بازار دارویی طی می‌شود، موضوع جالبی است. امروزه آگاهی دقیق از ساز و کار بیماریها برای دستیابی به داروهای جدید امری ضروری محسوب می‌شود. در واقع می‌توان گفت که هر بیماری حاصل به هم خوردن نظم طبیعی یکی از چرخه‌های فعالیت بدن است، بنابراین با دانستن اینکه کدام چرخه بدن از نظم طبیعی خود خارج شده است، می‌توان دارویی را به کار برد که دوباره آن را به حالت اولیه باز گرداند.

  منشاء داروها

بطور کلی داروها از نظر منشاء به سه گروه طبیعی، نیمه صناعی و صناعی تقسیم می‌شوند.

داروهای طبیعی

داروهای طبیعی داروهایی هستند که از منابع طبیعی به دست می‌آیند. اینگونه فرآورده‌ها یا به صورت خام مصرف می‌شوند، مثل عصاره گیاه آلوئه برای درمان بیماریهای پوستی یا جگر برای درمان بیماریهای شب کوری و یا شامل مواد شیمیایی خاصی هستند که از فرآورده خام طبیعی استخراج و سپس به عنوان دارو مصرف می‌شوند، مثل مورفین که از تریاک استخراج می‌شود و انسولین که از لوزالمعده گاو یا خوک به دست می‌آید. در مورد این گروه از داروها، برای کشف داروی جدید به سراغ طب سنتی کشورهای مختلف می‌روند. در طب سنتی، خواص گیاهان و فرآورده‌های مختلف جانوری شرح داده شده است. دانشمندان با روشهای علمی به بررسی آزمایشگاهی خواص ذکر شده در مواد خام می‌پردازند. این بررسیها ممکن است در شرایط خارج از بدن موجودات زنده (مثل بررسی اثرات ضد میکروبی در محیط های کشت) یا در شرایط داخل بدن (شامل بررسی اثر پس از کاربرد در جانوران آزمایشگاهی) انجام شوند. در صورتی که فرآورده خام، موثر تشخیص داده شود، به روشهای گوناگون ترکیبات مختلف موجود در آن را تفکیک و تخلیص می‌کنند و سپس می‌کوشند تا ساختار شیمیایی این ترکیبات خالص شده را (که به دست آوردن مقادیر ناچیزی از آنها اغلب مستلزم ساعتها کار طاقت فرساست) شناسایی کنند.

برای این کار از روشهای مختلف دستگاهی نظیر تهیه طیفهای تشدید مغناطیسی هسته (NMR)، طیف جرمی (MS)، طیف فرابنفش (UV) و فراسرخ (IR)، اثر بر نور قطبیده (چرخش نوری)، کروماتوگرافی با عملکرد بالا (HPLC) و ... استفاده می‌شود. به این ترتیب با تلفیق مجموعه این مدارک که هر یک گوشه‌ای از اطلاعات ضروری را برای تعیین ساختار شیمیایی ماده فراهم می‌آورند و مقایسه آنها با ساختارهای شناخته شده، ساختار شیمیایی مواد مورد نظر را شناسایی می‌کنند. در مرحله بعد مجدد آزمونهای بررسی اثرات دارویی بر هر یک از ترکیبات خالص انجام می‌گیرد تا ترکیب موثر شناسایی و به عنوان ماده دارویی عرضه گردد.

داروهای نیمه صناعی

داروهای نیمه صناعی با ایجاد تغییرات شیمیایی بر داروهای طبیعی به دست می‌آیند. این تغییرات با هدف افزایش قدرت دارو، کاهش عوارض جانبی، بهبود خواص فیزیکی و شیمیایی و ... انجام می‌شوند. گاه داوری به دست آمده از منابع طبیعی دارای نقایصی است که با انجام تغییرات جزئی روی ساختار شیمیایی آن می‌توان نقص موجود را برطرف کرد. مثلا پنی‌سیلین حاصل از قارچ پنی‌سیلیوم در اسید معده تخریب می‌شود و نمی‌توان آن را به صورت خوراکی مصرف کرد، ولی با انجام تغییراتی کوچک در گروههای جانبی هسته پنی‌سیلین، داروهای پادزی آموکسی‌سیلین، آمپی‌سیلین و پنی‌سیلین V بدست می‌آیند که نسبت به محیط اسیدی معده مقاومند و از راه خوراکی به مصرف می‌رسند.

برای دستیابی به داروهای جدید نیمه صناعی باید تغییراتی حساب شده و قاعده‌مند روی ساختار شیمیایی ماده طبیعی ایجاد کرد و سپس نتیجه این تغییرات را روی اثر دارو بررسی نمود. اینگونه مطالعات منجر به کشف "رابطه ساختمان و اثر" در یک ماده دارویی می‌شود. دارویی که از طبیعت به دست می‌آید، در بدن اثرات مختلفی دارد. برای مثال مورفین نمونه جالبی از این مطلب است. این دارو دارای اثرات ضد درد، تسکین دهنده سرفه، ایجاد یبوست، اعتیادآوری و ... می‌باشد. محققان می‌کوشند تا با دستکاری در ساختار مورفین داروهایی تهیه کنند که هر یک از اثرات فوق را به تنهایی و بدون دارا بودن خاصیت اعتیاد آوری دارا باشند. در راستای این کوششها داروهای بوپرنورفین با اثر ضد درد عالی و اعتیادآوری اندک، دکسترومتورفان با اثر ضد سرفه و بدون اثر ضد درد و اعتیاد آوری و دیفنوکسیلات با اثر ضد اسهال، بدون اثر ضد سرفه و اعتیاد آوری خیلی جزئی ساخته شده‌اند.

داروهای صناعی

با پیشرفت علم شیمی، به ویژه دانش شیمی آلی وپیدایش روشهای گوناگون سنتز مواد، هم اکنون میلیونها ترکیب شیمیایی ساخته شده وجود دارند و بدون اغراق همه روزه دهها ترکیب جدید دیگر نیز ساخته می‌شوند. از میان این ترکیبات بطور تصادفی یا آگاهانه، موادی که دارای اثرات درمانی هستند، انتخاب می‌شوند. این گونه داروها را که به طریقه شیمیایی سنترشده‌اند، داروهای صناعی می‌نامند. برای مثال دانشمندی به نام دوما که به مطالعه روی رنگها مشغول بود، متوجه شد که گروهی از موشهای آزمایشگاهی که به طور اتفاقی نوعی رنگ قرمز به نام پرونتوسیل را خورده بودند، در برابر عفونت مقاومت یافته‌اند. با بررسی بیشتر خاصیت ضد باکتریایی رنگ فوق مشخص گردید و بر اساس آن گروهی از داروهای ضد باکتری به نام سولفونامیدها ساخته و عرضه شدند که از آن میان می‌توان به پادزیهای معروفی چون کوتریموکسازول و سولفاستامید اشاره کرد.

در گروه داروهای صناعی می‌توان برای درمان یک بیماری، اثر تمامی مواد شیمیایی شناخته شده را روی آن بررسی کرد. ولی با توجه به تعداد بیماریها و کثرت فراوان مواد شیمیایی این کار عملا غیر ممکن است. بنابراین با توجه به اینکه اثر یک ماده ناشی از ساختار شیمیایی آن است (رابطه ساختمان و اثر)، محققان حدس می‌زنند که ممکن است گروههای خاصی از مواد شیمیایی روی یک بیماری خاص موثر باشد. لازم به ذکر است که این حدس با توجه دقیق به ساز و کار بیماری و ساختار شیمیایی مواد و غالبا با استفاده رایانه انجام می‌گیرد. به این ترتیب اثر مواد مورد نظر را در آزمایشگاه روی آن بیماری آزمایش می‌کنند. ممکن است این بررسیها به کشف ماده ای موثر بیانجامند و یا اصلا بی‌نتیجه باشند. برای مثال داروی AZT که تا حدودی بر ویروس مولد بیماری ایدز موثر بوده است، به این شیوه یافت شد. AZT ماده‌ای بود که سالها قبل ساخته شده و کنار گذاشته شده بود تا اینکه در شمار ترکیبات مورد آزمایش روی ویروس ایدز انتخاب گردید و موثر بودن آن اثبات شد.

روش الگوبرداری از ساختمان بدن

راه دیگر کشف داروهای جدید، الگوبرداری از ساختمان بدن است. برای مثال هیستامین یکی از موادی است که بطور طبیعی در بدن ساخته می‌شود و در اندامهای مختلف کارهای مختلفی انجام می‌دهد. این ماده درپوست باعث خارش می‌شود، رگهای بینی و چشم را گشاد می‌کند، منجر به احتقان و عوارض ناشی از آن مثل آبریزش از بینی و سرخی چشم می‌گردد. در معده روی سلولهای کناری معده اثر کرده و تحریک ترشح اسید را باعث می‌شود. هیستامین در هر یک از این اندامها گیرنده مخصوص به خود را دارد که از این میان گیرنده‌های موجود در رگها و پوست (گیرنده‌های H1) با هم مشابهند و با گیرنده‌های موجود در جدار معده (گیرنده‌های H2) متفاوت می‌باشند. دانشمندان با در نظر گرفتن ساختار مولکولی هیستامین دو گونه از داروهای آنتی‌هیستامینی را طراحی کرده‌اند.

اینگونه داروها با اشغال گیرنده‌های هیستامینی به طور اختصاصی باعث مهار آنها و جلوگیری از تحریک می‌شوند. گروه اول داروهای آنتی‌هیستامینی هستند که در مواردی نظیر سرماخوردگی همراه با آبریزش بینی و یا خارش بکار می‌روند و اثری روی معده ندارند، از جمله داروهایی نظیر کلرافنیرامین، پرومتازین، هیدروکسی‌زین، پیریلامین و غیره. گروه دوم آنتی‌هیستامینهایی هستند که گیرنده‌های هیستامینی معده را مهار می‌کنند و به دنبال آن باعث مهار ترشح اسید می‌شوند. این گروه در درمان زخمهای معده و اثنی‌عشر مورد استفاده قرار می‌گیرند مثل سایمتیدین، رانیتیدین، فاموتیدین و غیره. کشف اثرات درمانی یک ترکیب شیمیایی، تازه آغاز راهی ست که ممکن است سالیان سال به طول بیانجامد.

مراحل بررسی ایمنی دارو

نکته در اینجاست که یک ماده دارویی همانطور که اثرات درمانی از خود نشان می‌دهد، ممکن است دارای اثرات مخرب و سمی دیگری نیز باشد. برای اطمینان از ایمنی کاربرد دارو در انسان ترکیبات شناسایی شده، باید از 4 مرحله آزمون و بررسی، با موفقیت بگذرند:

مرحله اول

آزمون بی‌خطر بودن و سمیت دارو قبل از کاربرد بالینی آن است. در این مرحله که 2 تا 3 سال به طول می‌انجامد اثرات دارو روی جانوران مختلف و جنینی جانوران باردار بررسی می‌شود. امروزه سعی می‌شود از شیوه‌های کشت بافتی و نمونه‌سازی رایانه‌ای برای کاهش کاربرد جانوران آزمایشگاهی در این مرحله استفاده شود، .ولی ارزش پیش‌بینی کننده این روشها هنوز بسیار محدود است. آزمون سمیت پیش بالینی به ازای هر داروی موفق عرضه شده به بازار به طور متوسط حدود 41 میلیون دلار خرج بر می‌دارد و ممکن است تحلیل اطلاعات به دست آمده تا 5 سال زمان ببرد. اگر ماده دارویی در حیوانات و جنین آنها اثر سوئی نشان ندهد، وارد مرحله بعدی می‌شود.

مرحله دوم

مرحله ارزیابی دارو در انسان است که طی آن سرنوشت دارو در بدن افراد سالم داوطلب و اثر بدن بر دارو (فارماکوکینتیک) مورد بررسی قرار می‌گیرد. این مرحله نیز ممکن است حدود 2 سال به طور بیانجامد و معمولا به سبب وجود قوانین سخت در مورد آزمون داروهای جدید روی انسان در کشورهای پیشرفته، با دشواریهای خاصی مواجه است. اگر دارو در این مرحله نیز با مشکل خاصی مواجه نشود، به مرحله سوم راه می‌یابد.

مرحله سوم

این مرحله که 3 تا 5 سال به طول می‌انجامد، دارو به تعداد معدودی از بیماران داده می‌شود تا اثرات آن روی بیماری در انسان مشخص شود. در صورتی که دارو در این مرحله نیز نتایج مطلوبی به دست دهد، مجوز ورود به بازار را دریافت خواهد کرد و در سطح وسیع عرضه می‌شود. از این پس دارو در بوته آزمون چهارم یا مرحله پس از فروش قرار می‌گیرد.

مرحله چهارم

در این مرحله عکس‌العمل نژادها و گروههای مختلف جمعیتی در برابر دارو مورد ارزیابی قرار می‌گیرد و متخصصان پزشکی در سراسر دنیا در صورت مشاهده هر گونه عارضه‌ای آن را به سازمان بهداشت جهانی گزارش می‌دهند. در صورت مضر تشخیص داده شدن دارو، بسرعت آن را از سطح بازار دارویی جمع‌آوری می‌کنند. بر این اساس همه ساله از بین ترکیبات مختلفی که دارای اثرات درمانی می‌باشند، در هر مرحله تعداد زیادی از انها به دلایل مختلف از گردونه پژوهش خارج می‌شوند و از ادامه مرحله بعدی تحقیق باز می‌مانند. همچنین داروهای بسیاری با مشخص شدن اثرات سوء آنها، پس از توزیع وسیع از فهرست داروهای رایج حذف می‌شوند و داروهای متعددی نیز همواره در شرف حذف هستند، برای مثال می‌توان به داروی دی‌پیرون یا نوارلژین اشاره کرد که به دلیل عوارض خونی شدید، امروزه دیگر کاربردی ندارد.

به این ترتیب تخمین زده می‌شود که برای عرضه هر داروی جدید به بازار حدود پنج تا ده هزار مولکول جدید ساخته و بررسی می‌شوند و هزینه‌ای بالغ بر 240 میلیون دلار صرف می‌گردد.

عوارض جانبی و اثرات ناخواسته داروها

با وجود مراحل متعدد و موشکافانه بررسی ایمنی کاربرد مواد دارویی و قوانین سخت دریافت مجوز برای تولید و توزیع گسترده، داروها عاری از اثرات ناخواسته نیستند. برخی از این عوارض که خطرات کمتری دارند ناشی از گسترش و تشدید اثرات شناخته شده دارو می‌باشند و قابل پیش‌بینی هستند، ولی گروه دیگر ممکن است تا زمانی که دارو به طور گسترده و به مدت طولانی وارد بازار دارویی نگردیده است، شناسایی نشوند. این گروه از اثرات خطرناکترند و بنابراین آگاهی از آنها برای پزشک اهمیت دارد. برخی از واکنشهای این گروه جنبه آلرژیک (حساسیت‌زا) دارند و برخی دیگر نیز که به واکنش ایدیوسنکراتیک موسومند، دارای ریشه‌های وراثتی می‌باشند.

ایدیوسنکرازی در اصطلاح به هر گونه واکنش پذیری غیر عادی با منشا ژنتیکی نسبت به عوامل شیمیایی اطلاق می‌شود. این واکنشها ممکن است به صورت حساسیتهای بسیار شدید و گاه مرگبار نسبت به دوزهای اندکی از یک دارو و یا عدم پاسخدهی حتی نسبت به دوزهای بسیار بالای دارو آشکار شوند. برای مثال حدود 10 درصد از مردان سیاهپوست بر اثر نقص ژنتیکی آنزیمی به نام گلوکز 6- فسفات دهیدروژناز (G6PD) با دریافت داروی پریماکین دچار نابودی شدید گلبولهای قرمز و کم خونی خطرناک حاصل از آن می‌شوند. در مقابل گروهی از افراد به دلیل اختلاف ژنتیکی گیرنده‌های دارویی خود، نسبت به عملکرد ضد انعقادی داروی وارفارین مقاومت دارند.